Странен случай на имунитет срещу хипертония


от

Човешки сърдечен удар

Високото кръвно налягане почти винаги води до отслабване на сърцето.

Изненадващо, някои пациенти с мутирал PDE3A ген са имунизирани срещу увреждане, свързано с хипертония.

Учени в Берлин изучават странно наследствено заболяване, което кара половината хора в определени семейства да имат шокиращо къси пръсти и необичайно високо кръвно налягане от десетилетия. Ако не се лекуват, засегнатите индивиди често умират от инсулт на 50-годишна възраст. Изследователи от Max Delbrück Center (MDC) в Берлин откриха произхода на състоянието през 2015 г. и успяха да го потвърдят пет години по-късно, използвайки животински модели: мутация в гена фосфодиестераза 3A (PDE3A) кара неговия кодиран ензим да стане свръхактивен, променяйки растежа на костите и причинявайки хиперплазия на кръвоносните съдове, което води до високо кръвно налягане.

Имунитет към увреждане, свързано с хипертония

„Високото кръвно налягане почти винаги води до отслабване на сърцето“, казва д-р Ено Клусман, ръководител на Лабораторията за закотвена сигнализация в Центъра Макс Делбрюк и учен в Германския център за сърдечно-съдови изследвания (DZHK). Тъй като трябва да помпа срещу по-високо налягане, обяснява Клусман, органът се опитва да укрепи лявата си камера. „Но в крайна сметка това води до удебеляване на сърдечния мускул – известно като сърдечна хипертрофия – което може да доведе до сърдечна недостатъчност, значително намаляваща капацитета му за изпомпване.“

Семейство хипертония с къси пръсти

Къси пръсти в едно семейство. Кредит: Силвия Беринг

Това обаче не се случва при пациенти с хипертония с къси пръсти и мутантни PDE3A гени. „Поради причини, които сега са отчасти – но все още не напълно – разбрани, сърцата им изглеждат имунизирани срещу увреждането, което обикновено е резултат от високо кръвно налягане“, казва Клусман.

Изследването е проведено от учени от Max Delbrück Center, Charité – Universitätsmedizin Berlin и DZHK и е публикувано в списанието Тираж. В допълнение към Klußmann, окончателните автори включват професорите от центъра на Макс Делбрюк Норберт Хюбнер и Михаел Бадер, както и д-р Силвия Беринг от Центъра за експериментални и клинични изследвания (ECRC), съвместна институция на Charité и Центъра Макс Делбрюк.

Екипът, включващ 43 други изследователи от Берлин, Бохум, Хайделберг, Касел, Лимбург, Любек, Канада и Нова Зеландия, наскоро публикува своите открития относно защитните ефекти на генната мутация – и защо тези открития могат да променят начина, по който сърцето неуспехът се лекува в бъдеще. Проучването има четирима първи автори, трима от които са изследователи от центъра на Макс Делбрюк и един от ECRC.

Нормално сърце срещу сърце на мутант

Напречно сечение през нормално сърце (вляво), през едно от мутантните сърца (в центъра) и през силно хипертрофично сърце (вдясно). При последния лявата камера е увеличена. Кредит: Анастасия Шолох, MDC

Две мутации със същия ефект

Учените са извършили своите тестове върху хора с хипертония и синдром на брахидактилия (HTNB) – т.е. високо кръвно налягане и необичайно къси пръсти – както и върху модели на плъхове и клетки на сърдечния мускул. Клетките са отгледани от специално създадени стволови клетки, известни като индуцирани плурипотентни стволови клетки. Преди да започне тестването, изследователите промениха гена PDE3A в клетките и животните, за да имитират HTNB мутации.

„Натъкнахме се на неизвестна досега генна мутация на PDE3A при пациентите, които изследвахме“, съобщава Bähring. “Предишни проучвания винаги са показвали, че мутацията в ензима се намира извън каталитичния домейн – но сега открихме мутация точно в центъра на този домейн.” Изненадващо, и двете мутации имат същия ефект, тъй като правят ензима по-активен от обикновено. Тази хиперактивност засилва разграждането на една от важните сигнални молекули на клетката, известна като cAMP (цикличен аденозин монофосфат), която участва в свиването на клетките на сърдечния мускул. „Възможно е тази генна модификация – независимо от нейното местоположение – да накара две или повече PDE3A молекули да се групират заедно и по този начин да работят по-ефективно“, подозира Bähring.

Протеините остават същите

Изследователите са използвали модел на плъх – създаден с технологията CRISPR-Cas9 от лабораторията на Michael Bader в Max Delbrück Center – за да се опитат да разберат по-добре ефектите от мутациите. „Лекувахме животните с агента изопротеренол, така нареченият бета-рецепторен агонист“, казва Клусман. Такива лекарства понякога се използват при пациенти с краен стадий на сърдечна недостатъчност. Известно е, че изопротеренолът предизвиква сърдечна хипертрофия. „И все пак изненадващо, това се случи при генно-модифицираните плъхове по начин, подобен на това, което наблюдавахме при животните от див тип. Противно на това, което очаквахме, съществуващата хипертония не влоши ситуацията“, съобщава Klußmann. „Сърцата им бяха съвсем очевидно защитени от този ефект на изопротеренола.“

В по-нататъшни експерименти екипът изследва дали протеините в специфична сигнална каскада на клетките на сърдечния мускул са се променили в резултат на мутацията и ако е така кои. Чрез тази верига от химични реакции сърцето реагира на адреналина и бие по-бързо в отговор на ситуации като вълнение. Адреналинът активира бета рецепторите на клетките, като ги кара да произвеждат повече сАМР. PDE3A и други PDE спират процеса чрез химически промени на cAMP. „Ние обаче открихме малка разлика между мутантните и дивите плъхове както по отношение на протеина, така и по отношение на[{” attribute=””>RNA levels,” Klußmann says.

More calcium in the cytosol

The conversion of cAMP by PDE3A does not occur just anywhere in the heart muscle cell, but near a tubular membrane system that stores calcium ions. A release of these ions into the cytosol of the cell triggers muscle contraction, thus making the heartbeat. After the contraction, the calcium is pumped back into storage by a protein complex. This process is also regulated locally by PDE.

Klußmann and his team hypothesized that because these enzymes are hyperactive in the local region around the calcium pump, there should be less cAMP – which would inhibit the pump’s activity. “In the gene-modified heart muscle cells, we actually showed that the calcium ions remain in the cytosol longer than usual,” says Dr. Maria Ercu, a member of Klußmann’s lab and one of the study’s four first authors. “This could increase the contractile force of the cells.”

Activating instead of inhibiting

“PDE3 inhibitors are currently in use for acute heart failure treatment to increase cAMP levels,” Klußmann explains. Regular therapy with these drugs would rapidly sap the heart muscle’s strength. “Our findings now suggest that not the inhibition of PDE3, but – on the contrary – the selective activation of PDE3A may be a new and vastly improved approach for preventing and treating hypertension-induced cardiac damage like hypertrophic cardiomyopathy and heart failure,” Klußmann says.

But before that can happen, he says, more light needs to be shed on the protective effects of the mutation. “We have observed that PDE3A not only becomes more active, but also that its concentration in heart muscle cells decreases,” the researcher reports, adding that it is possible that the former can be explained by oligomerization – a mechanism that involves at least two enzyme molecules working together. “In this case,” says Klußmann, “we could probably develop strategies that artificially initiate local oligomerization – thus mimicking the protective effect for the heart.”

Reference: “Mutant Phosphodiesterase 3A Protects From Hypertension-Induced Cardiac Damage” by Maria Ercu, Michael B. Mücke, Tamara Pallien, Lajos Markó, Anastasiia Sholokh, Carolin Schächterle, Atakan Aydin, Alexa Kidd, Stephan Walter, Yasmin Esmati, Brandon J. McMurray, Daniella F. Lato, Daniele Yumi Sunaga-Franze, Philip H. Dierks, Barbara Isabel Montesinos Flores, Ryan Walker-Gray, Maolian Gong, Claudia Merticariu, Kerstin Zühlke, Michael Russwurm, Tiannan Liu, Theda U.P. Batolomaeus, Sabine Pautz, Stefanie Schelenz, Martin Taube, Hanna Napieczynska, Arnd Heuser, Jenny Eichhorst, Martin Lehmann, Duncan C. Miller, Sebastian Diecke, Fatimunnisa Qadri, Elena Popova, Reika Langanki, Matthew A. Movsesian, Friedrich W. Herberg, Sofia K. Forslund, Dominik N. Müller, Tatiana Borodina, Philipp G. Maass, Sylvia Bähring, Norbert Hübner, Michael Bader and Enno Klussmann, 19 October 2022, Circulation.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060210