Пробив в сърдечните заболявания: Открита е нова имунна цел


Човешко сърдечно възпаление

Сърдечните заболявания, известни също като сърдечно-съдови заболявания, са водеща причина за смърт в световен мащаб. Отнася се до група състояния, които засягат сърцето и кръвоносните съдове, включително коронарна артериална болест, сърдечна недостатъчност и аритмии.

Изследванията идентифицират suPAR като протеин, който допринася за развитието на атеросклероза и бъбречни заболявания, предлагайки нови възможности за лечение.

Традиционно клиницистите подхождат към лечението на сърдечно-съдови заболявания чрез контролиране на диабета и кръвното налягане и използване на лекарства като аспирин и статини за понижаване на холестерола.

Въпреки това сърдечните заболявания продължават да бъдат водещата причина за смърт в Съединените щати. Дори когато рисковите фактори се управляват, много пациенти все още получават сърдечни удари, според д-р Салим Хайек, лекар-учен и медицински директор на Университет на Мичиган Health Frankel сърдечно-съдови клиники.

Но проучване, ръководено от Michigan Medicine, разкри протеин, произведен от имунната система, който причинява атеросклероза – втвърдяване на артериите, което засяга над един милиард души по света – което предлага обещание за нови лечения.

„Насочването към имунния компонент, който е основен за развитието на атеросклерозата, е Светият Граал за лечението на сърдечни заболявания“, каза Хайек, старши автор на изследването. „Това е първият път, когато се идентифицира компонент на имунната система, който отговаря на всички изисквания, за да бъдем обещаваща цел за лечение на атеросклероза.

Този протеин, наречен разтворим урокиназен плазминогенен активаторен рецептор или suPAR, се произвежда от костния мозък. Той действа като регулатор, по същество термостат за дейността на имунната система или „имуностат“.

Минали проучвания показват, че suPAR е маркер за сърдечно-съдови заболявания. Но това проучване, публикувано в Journal of Clinical Investigation, е първото доказателство, показващо, че протеинът действително причинява атеросклероза, когато е във високи нива.

Констатации в три направления

Първо, изследователският екип анализира мултиетническото проучване на атеросклерозата, което се състои от над 5000 души без известно сърдечно-съдово заболяване и установи, че тези, които имат по-високи нива на suPAR, са много по-склонни да развият атеросклероза и да получат сърдечно-съдови събития, независимо от техния основен риск фактори.

След това изследователите направиха генетично изследване на 24 000 души, за да установят дали определени генетични вариации влияят на нивата на suPAR в кръвта. Те откриха специфичен вариант в гена PLAUR, който кодира suPAR, и хората с този генетичен вариант са склонни да имат по-високи нива на suPAR. Най-важното е, че този генетичен вариант е свързан с атеросклероза в рандомизиращ анализ на Мендел на 500 000 участници в UK Biobank, който е възпроизведен в два други големи масива от данни.

„Също така открихме, че участниците без копие на гена PLAUR имат по-нисък риск от сърдечни заболявания“, каза първият автор и генетик Джордж Хинди, MD, Ph.D., от Regeneron Genetics Center. „Като цяло, генетичните данни са наистина убедителни за това, че високият suPAR е причина за атеросклероза.“

И накрая, при модели на мишки с високи нива на suPAR, изследователите са видели драматично увеличение на атеросклеротичните плаки на аортите на мишки в сравнение с мишки с нормални нива на suPAR.

„Дори преди развитието на атеросклероза, аортите на мишките с високи нива на suPAR съдържаха повече възпалителни бели кръвни клетки и имунните клетки, циркулиращи в кръвта, бяха в активирано състояние или „режим на атака“, каза Даниел Тирел, Ph.D. ., съавтор и научен сътрудник в UM Health Frankel Cardiovascular Center. „Високите нива на suPAR изглежда активират имунните клетки и ги подтикват да реагират прекомерно на околната среда с висок холестерол, карайки тези клетки да навлязат в стената на кръвоносните съдове и да ускорят развитието на атеросклероза.“

Това, което е уникално в това проучване, казва Хайек, е, че извежда наяве висококачествени клинични, генетични и експериментални данни – всички сочещи suPAR като причина за атеросклеротично заболяване.

„Сега разглеждаме разработването на лечения за безопасно намаляване на нивата на suPAR като стратегия за предотвратяване и лечение на сърдечни заболявания, особено след като традиционните терапии за атеросклероза нямат въздействие върху suPAR“, каза той.

suPAR свързва бъбречни и сърдечно-съдови заболявания

Проучването съчетава констатациите, че suPAR е известно като патогенен фактор, който причинява бъбречно заболяване, което засяга всеки седем американци. Хората често изпитват двете състояния заедно: две трети от хората с бъбречно заболяване са засегнати от сърдечно-съдово заболяване, а над 40% от пациентите със сърдечно-съдово заболяване имат признаци на бъбречно заболяване.

„Тази статия поставя suPAR като връзка между бъбреците и сърдечно-съдовите заболявания; общ фактор, причиняващ и двете чрез това неподходящо, постоянно активиране на имунната система,” каза съавторът Йохен Райзер, MD, Ph.D., председател на катедрата по медицина в университета Rush и експерт в изследването на suPAR. „Това се посочва в генетичния анализ на менделската рандомизация, направен от изследователите, показващ, че високият suPAR също е свързан с бъбречно заболяване.“

И за двете състояния suPAR отдавна е известен като биомаркер за лоши резултати и прогресия на заболяването. В проучване от 2020 г. екипът на Хайек установи, че suPAR може да влоши острото бъбречно увреждане и че блокирането на suPAR го предотвратява. Скорошно проучване, ръководено от Хайек, установи, че нивата на протеин са високи при пациенти със сърдечна недостатъчност и предсказват смърт за пациентите.

Изследванията на ролята на suPAR в здравето и болестите напреднаха бързо през последните 10 години. Хайек казва, че suPAR има голям потенциал да бъде успешна цел за лечение на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания. Неговата лаборатория вече е започнала работа по проектиране на анти-suPAR терапии и планиране на клинични изпитвания.

„Надявам се, че можем да осигурим тези лечения на нашите пациенти в рамките на следващите три до пет години“, каза той. „Това ще промени правилата за лечение на атеросклеротични и бъбречни заболявания“.

Справка: „Повишените нива на активатор на разтворим урокиназа плазминоген модулират функцията на моноцитите за насърчаване на атеросклероза“ от Джордж Хинди, Даниел Дж. Тирел, Алекси Васбиндер, Чангли Уей, Фериел Пресвала, Хуи Уанг, Пенелопе Блейкли, Айсе Билге Озел, Сара Греъм, Грейс Х. Холтън, Джоузеф Доусет, Акл С. Фахед, Кингсли-Майкъл Амади, Грейс К. Ърн, Аника Текмула, Анис Исмаил, Кристофър Лауниус, Нона Сотоодехния, Джеймс С. Панкоу, Лизе Вегнер Торнер, Кристиан Ерикструп, Оле Биргер Педерсен, Карина Банасик , Søren Brunak, Henrik Ullum, Jesper Eugen-Olsen, Sisse Rye Ostrowski, от името на консорциума DBDS, Mary E. Haas, Jonas B. Nielsen, Luca A. Lotta, от името на Regeneron Genetics Center, Gunnar Engström, Olle Melander, Marju Orho-Melander, Lili Zhao, Venkatesh L. Murthy, David J. Pinsky, Cristen J. Willer, Susan R. Heckbert, Jochen Reiser, Daniel R. Goldstein, Karl C. Desch и Salim S. Hayek, 4 октомври 2022 г., Журнал за клинични изследвания.
DOI: 10.1172/JCI158788

Проучването е финансирано от Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта (NHLBI), Мичиганския институт за клинични и здравни изследвания (MICHR) и изследователската програма Gilead Sciences за сърдечно-съдови заболявания.

Хайек и Мичиганският университет имат подадени патенти за използване на нивата на suPAR при лечението на сърдечно-съдови заболявания и използването на анти-suPAR терапии като стратегия за предотвратяване и лечение на атеросклероза. Хайек и Райзър са членове на научния консултативен съвет на Walden Biosciences, компания, разработваща терапевтични средства, насочени към suPAR при бъбречни заболявания. Хинди, Хаас, Нилсен и Лота получават заплата, акции и опции върху акции от Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Eugen-Olsen е съосновател, акционер и главен научен директор на Virogates и посочен изобретател на патенти, свързани със suPAR.